1）入侵Rockfort岛

公元1998年12月末，即Raccoon地区生化危机事件后两个月，Claire在欧洲被Umbrella逮捕并送往位于南太平洋的Rockfort军事训练所监禁。

抵达监狱后不久，得知Alexia与T-Veronica病毒出现在Rockfort岛，派遣Wesker率领特殊部队轰炸该岛，以夺取T-Veronica。轰炸过程中病毒泄漏造成“Rockfort生化危机事件”。

Claire借机逃出监狱，并与年轻犯人Steve相遇。两人携手找寻逃离方法。Claire不久便通过岛上的电脑网络与正在欧洲调查Umbrella非法实验的Leon取得了联系，随后遭到手持狙击枪的Alfred攻击，Steve更为救Claire忍痛杀死了因感染病毒而变成丧尸的父亲。Claire由此得知Steve之父原为Umbrella成员，因泄露公司机密而举家被捕。

此时Rockfort已逐渐在的轰炸下成为废墟，Claire和Steve逐渐发觉岛上出现的Alexia，其实是有恋妹情结且人格分裂的Alfred假扮而成。目的在于制造Alexia在岛上的假象以欺骗妄图夺取T-Veronica病毒的各方势力。

在揭穿了Alfred的­阴­谋之后，Claire与Steve乘坐水上飞机离开Rockfort岛，却被随后驾驶鹞式战斗机离岛的Alfred遥控­操­纵水上飞机飞向南极。此时一具量产型Tyrant亦出现在飞机货舱内。Claire将Tyrant打下飞机，却因为无法改变航向而与Steve双双来到南极。

2）T-Veronica争夺战

在南极，他们发现了被囚禁的Alexander，并打伤了Alfred，Alfred临死之前唤醒了沉睡的Alexia，Claire与Steve消灭了脱出樊笼的怪物Alexander并驾驶雪地车逃离实验室，却在途中遭到Alexia攻击，陷入危险之中。

同时刻，Chris在Leon的帮助下得知Claire处境，孤身来到Rockfort岛，岛上已是一片废墟，Chris意外地与因植入病毒而拥有超人能力的Wesker相遇，Wesker在准备下手杀死Chris的时候，发现Alexia与T-Veronica病毒均在南极，遂不顾Chris前往南极继续夺取任务。Chris亦为了找寻妹妹前往南极。

南极，Chris从Alexia手中救出了Claire，两人开始寻找失去踪影的Steve和离开南极的方法。不久Chris，Wesker，Alexia三人相遇，Chris&Wesker均不敌Alexia,各自逃脱。Claire则找到了被植入病毒痛苦不堪的Steve，逐渐失去意识的Steve险些杀死Claire，但在关键时刻仍凭着坚强的意志和对Claire的爱控制住了自己变异的身体，并为了救Claire死去，临死之前终于向Claire表白了自己的爱。

此时Alexia已变异为超级怪物，在消灭了Alexia之后Chris引爆了南极实验所并从Wesker手中救下Claire，兄妹俩驾机离开，Wesker则带走了感染T-Veronica病毒的Steve的遗体。以的实力，让死人复活应该不是问题。

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