刘备当皇帝后，张飞痛哭要给关羽报仇，刘备心悲关羽之死，下令蜀军全力做好伐吴准备。赵云等人认为魏国才是窃取汉王朝政权的大贼，应该*的敌国首先是魏国，刘备不听。张飞因压迫部将置办为关羽吊丧的白衣白袍而被杀，凶犯又逃到吴国，刘备旧恨新仇一起涌上心头，执意进攻吴国。蜀汉先主章武元年（公元221年）夏，刘备留诸葛亮、赵云在成都辅助太子刘禅，自将蜀军主力兵发三峡，顺江西下，吴军顽强抵抗。次年八月，吴军火烧彝陵，连破蜀军屯营七百余座，将蜀军击垮，刘备退守白帝城。蜀汉先主章武三年（公元223年）春，刘备在白帝城病重，传召诸葛亮与刘禅至白帝城永安宫，临逝前，刘备拉着诸葛亮的手说：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。”听了这样推心置腹的话，诸葛亮痛哭流涕：“臣敢不竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”刘备又对刘禅说：“人五十不称夭，朕年已六十有馀，何所复恨，不复自伤，但以卿兄弟为念。勿以恶小而为之，勿以善小而不为。惟贤惟德，能服于人。汝父德薄，勿效之。”刘备逝后，被追谥为昭烈皇帝，又称蜀汉先主。太子刘禅继位，改元建兴，是为蜀汉后主。

刘禅继位时只有十七岁，没有太多的治政经验，将国事全部委任给诸葛亮，封诸葛亮为武乡侯，领益州牧，开府治事。诸葛亮以丞相之重任，肩负着把蜀汉政权进一步开拓光大的艰巨使命。要做到这一点，确实非常难，当时的三国之中，蜀国地盘最小，人口最少，攻吴失败后，­精­兵强将一损而空。只要魏、吴两国联手从南、北、东三个方向夹击蜀国，蜀国灭亡只在旦夕之间。诸葛亮治政，又重新拾起当初《隆中对》定下的战略目标，继续与吴国结盟，以保证吴国不会从南、东进攻蜀国。完成联吴的目标后，蜀汉后主建兴三年（公元225年），诸葛亮又带赵云、魏延等将南征泸水（今云南、贵州及缅甸北部），诸葛亮以马谡之计，对泸水蛮族实施攻心之战，七擒七纵其酋长孟获，终于彻底平定了南方诸多蛮族，稳定了益州的后方。次年春，诸葛亮出屯汉中，训练兵力，准备北伐中原。五月，魏文帝曹丕死，其子魏明帝曹睿继位。曹睿年少没有治政能力，在这种情况下，诸葛亮给后主刘禅上《出师表》，安排好国内诸事，准备全力北伐。经过一年准备，诸葛亮聚集众将商议进兵策略，大将魏延认为汉军伐魏不能仅走当初汉高祖刘邦进击关中的老路，绕道斜谷，袭击陈仓西取咸阳（今陕西宝­鸡­至咸阳一线），再进长安。还应另分一军直接由褒中走子午谷（今陕西汉­阴­至西安一线），循秦岭而下，突袭长安，长安受到两路夹击，必被汉军掌握。诸葛亮认为秦岭道险，一夫当关，万夫莫开，蜀军走子午谷容易被围歼，得不偿失，不如走陇东出秦川大道，用稳打稳扎的方略更稳妥，不同意魏延的冒险策略，下令只从斜谷进兵。

蜀汉后主建兴五年（公元228年）春，蜀军兵进祁山（今甘肃西和县），魏国天水、南安、安定三郡叛魏降汉，魏庭震动。魏明帝亲至长安镇守，派大将张郃至祁山阻击诸葛亮。诸葛亮部将马谡违背布兵规则，在街亭（今甘肃秦安）被张郃击溃，蜀军大败，只得退回汉中。诸葛亮为此引咎辞去丞相之职，又以军师代行丞相职责。当年冬天，曹军攻吴失败，东吴建议蜀国出兵*曹魏，平分天下，诸葛亮也觉得有再次出兵的必要，建议再次出兵伐魏。由于春季对魏作战的失败，深深地震恐着蜀汉各级朝臣，包括后主刘禅也对出兵提出了质疑，不得已，诸葛亮二上《出师表》，全面分析蜀国面临的形势与任务，指出“汉”与“贼”不可能有妥协的余地，蜀国弱小，有被强魏吞并之势，与其坐而待亡，不如抓住时机起而振之。

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