建武二十三年正月，南郡（湖北江陵县）境内的少数民族潳山蛮又发动变乱。刘秀急派武威将军刘尚，把他们击破。然后，把整个部落七千余人，统统迁移到江夏郡（湖北黄冈县），后称沔中蛮。

然而，不久，武陵郡（湖北常德市）境内的少数民族首领相单程等，也发动变乱，号称反抗暴政。他们公然反叛汉庭，寇略郡县。首领相单程等凭借占据的险要地势，大肆骚扰剽掠邻近的郡县。刘秀又急派武威将军刘尚征发南郡，长沙，武陵等郡兵力，率军讨伐。

武陵郡此郡在战国时就赫赫有名，原称黔中郡。境内的少数民族剽悍善战。当初，楚国二十一任国王芈槐，就为了保护此郡而丧生。

起初，刘尚乘着在南郡得胜的威势，一路进军，所到之处，武陵郡蛮族士卒闻风而逃。刘尚更加得意忘形。他无所顾忌地率领大军一万余人，沿着沅江，逆流而上，轻率地冒险深入蛮族的重地五溪（湖南沅陵县西）。

因山深水急，舟船无法上行，刘尚只得沿着山路挺进。他们越走越远，渐渐地进入了树木参天，人烟稀少，云雾缭绕，山峰峭立的蛮族中心地区。而刘尚大军携带的粮食很少，南方天气闷热潮湿，士卒疲惫不堪，有的患上疾病，形势对刘尚大军极为不利。

这时，反叛的武陵蛮族已经知道了汉军的弱点，他们先是实施了屯聚守险的战术。刘尚大军无法前进，粮食吃光后，只得后撤。这时，武陵蛮借着天险，从四面八方蜂拥而上，包围攻击汉军。刘尚大军崩溃，全军覆灭，刘尚也战死军中。

消息传到京师，朝廷震惊，刘秀急召文武百官，谋划剿灭大计。

那时，匈奴内部的纷争越发加剧，开始有利于汉庭北部边疆的安宁。

最初，匈奴汗国二十任单于栾提舆的弟弟——右谷蠡王栾提知牙师，依照匈奴汗国兄终弟及的即位顺序，应该当左贤王，也就是储君，可以接替单于的宝座。

可是，匈奴汗国二十任单于栾提舆打算破坏这个祖宗定下的规矩，准备把他的单于宝座传给自己的亲生儿子。于是，他故意陷害弟弟右谷蠡王栾提知牙师，把弟弟诛杀。

匈奴汗国贵族阶层，以及部众，对二十任单于栾提舆破坏即位的规则极为不满。

那时，十九任单于栾提知有一个儿子叫做栾提比，当右薁鞬日逐王，统御匈奴汗国南疆八大部众。

他闻知二十任单于栾提舆的弟弟——右谷蠡王栾提知牙师，被其兄害死，欲传位与其子，心中愤愤不平。他对贵族们抱怨说道：“当初，我们的祖先十四任呼韩邪单于立下遗嘱，要儿子们兄终弟及。按照我们匈奴汗国祖宗立下的规矩，应该是兄终弟及。如果传弟，那么应该是右谷蠡王栾提知牙师继承单于之位。如果按照父传子的原则，应该是我继承单于之位。可是，如今，单于栾提舆却违背父命，杀弟立子。如果不传弟，而传子，就根本轮不到栾提舆当单于，因为我栾提比才是十九任单于栾提知的长子。”

贵族们都认为栾提比的说法有理。

于是，栾提比开始对栾提舆猜疑，恐惧，怨恨，每年正月，他都很少到王庭朝会。

栾提舆也渐渐发现了自己的举动引起了贵族们的不满，栾提比的情况有异。因此，他派出自己的亲信，两位骨都侯，到栾提比那里协助栾提比，实际是监视和监督栾提比的部众，及时对他的反叛图谋予以制止。

后来，栾提舆去世，他的儿子栾提蒲奴即位二十二任单于。栾提比见栾提舆果然是传位与其子，于是更加地怨恨。

为了寻求外部的帮助，栾提比秘密地派出亲信的使节——身为中原人的郭衡，带着匈奴汗国的地图，前往河西郡拜见太守，表达归附汉庭的愿望。

栾提蒲奴的亲信，两位骨都侯，隐约地觉察出了栾提比在暗中酝酿着一场巨变。

不久，五月，匈奴汗国依照每年的正月，五月，九月三个月中的戌日在龙城举行祭祀天地的规矩，召集王爵以下出席祭天仪式。两位骨都侯先行出发，偷偷向二十二任单于栾提蒲奴告密，检举栾提比的异常举动，建议单于乘机诛杀栾提比。

不料，栾提比的弟弟“渐将王”，在中央御帐探听到了单于的密谋。